SE O ESTROGÊNIO É UM FATOR DE CONTRÔLE, NA PERIMENOPAUSA, EM SEGUIDA, AS MULHERES QUE RECEBEM TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO COM ESTROGÊNIOS DEVERIAM EXIBIR UM PERFIL METABÓLICO QUE ESTÁ ASSOCIADO COM A PRESERVAÇÃO DO METABOLISMO DA GLICOSE NO CÉREBRO. FISIOLOGIA–ENDOCRINOLOGIA–NEUROENDOCRINOLOGIA–GENÉTICA–ENDÓCRINO-PEDIATRIA (SUBDIVISÃO DA ENDOCRINOLOGIA): DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.

Se um declínio no metabolismo cerebral é um fator causal do desenvolvimento de sintomas neurológicos da transição da perimenopausa, em seguida, o hipometabolismo em circuitos neuronais é esperado que pudesse acontecer ou ser coincidente com estes sintomas da perimenopausa. Além disso, se o estrogênio é um fator de controle, neste processo, em seguida, as mulheres que recebem terapia de substituição com estrogênios deverá exibir um perfil metabólico que está associado com a preservação do metabolismo da glicose no cérebro. Ainda não existem evidências que apoiam estas hipóteses em sistemas neurológicos afetados, no entanto, vários estudos sobre o metabolismo do cérebro sugerem uma associação entre hipometabolismo no cérebro e no desenvolvimento de sintomas neurológicos em mulheres. Notavelmente, a preponderância dos dados disponíveis foi derivada de estudos de mulheres que fizeram a transição à menopausa com apenas alguns estudos visando especificamente as mulheres com idade na perimenopausa, em estudos de 60 mulheres após a menopausa, que receberam a terapia de reposição de estrogênio tiveram um padrão diferente de metabolismo cerebral em relação às mulheres que não receberam terapia de reposição de estrogênio na perimenopausa. 

Após a menopausa, as mulheres que iniciaram a terapia de reposição de estrogênio durante a perimenopausa ou no início da menopausa, tiveram preservado o metabolismo da glicose em regiões do cérebro com funções neurológicas dependentes de estrogênio, como o hipocampo, córtex entorrinal (córtex entorrinal é a área citoarquiteturalmente bem definida do córtex cerebral multilaminado, imediatamente caudal ao córtex olfatório do uncus. Esta área é a origem do principal sistema fibroso neural aferente para o hipocampo, a chamada via perfurante pesquisadores descobriram que uma região do cérebro conhecida como o complexo entorrinal é responsável por fazer os cálculos fundamentais de como navegar de um lugar para outro — característica crítica de sentido de direção), córtex temporal medial e posterior cingulado. Depois da menopausa, o metabolismo da glicose diminuiu em regiões dependentes de estrogênio do cérebro, mas aumentou em regiões, como pontes (a ponte faz parte do tronco cerebral, e em seres humanos e outros bípedes situa-se entre o mesencéfalo (acima) e o bulbo raquidiano (abaixo) e na frente do cerebelo), caudado e precuneus (precuneus é uma parte do superior, parietal lóbulo para a frente do lobo occipital (cuneus). Ele está escondido na fissura longitudinal medial entre os dois hemisférios cerebrais. 

É por vezes descrito como a área medial do superior córtex parietal. O precuneus é delimitado anteriormente pelo ramo marginal do sulco cingulado, posteriormente pelo sulco parieto-occipital, e inferiormente pelo sulco subparietal. Ele está envolvido com a memória episódica, processamento visuo-espacial, reflexões sobreauto, e os aspectos de consciência). em mulheres que não receberam terapia com estrogênio durante a perimenopausa e menopausa. Uma advertência importante para esses estudos é que as mulheres inscritas eram sintomáticas e muitas vezes comparadas a mulheres que estavam na pré-menopausa e ou mulheres da mesma idade que eram assintomáticas. Consequentemente, os dados obtidos a partir desses estudos são, provavelmente, só relevantes para mulheres sintomáticas e não aquelas submetidas à transição da perimenopausa que não têm sintomas neurológicos. Juntos, esses dados destacam a capacidade adaptativa do cérebro feminino na perimenopausa e a necessidade de análises detalhadas adicionais do metabolismo cerebral durante a perimenopausa, com um foco particular em genótipo e fenótipo desta transição.

FOGACHOS

A característica mais frequente, e muitas vezes decisiva, da transição da perimenopausa é o fogacho, que ocorre em 75-80% de mulheres no período da perimenopausa e pode continuar por várias décadas em aproximadamente 5% das mulheres. Os fogachos podem ser o único sintoma experimentado por mulheres na transição da perimenopausa (Fig. 1b). No entanto, em muitas mulheres, os fogachos ocorrem com outros sintomas neurológicos, incluindo declínio da função cognitiva, insônia, dor e depressão (Fig. 1b). As manifestações clínicas do rubor quente têm sido bem documentadas e está caracterizado pelo aparecimento de um aumento perturbador e intenso na temperatura do corpo, o que é sentido principalmente na parte superior do corpo (peito, pescoço e cabeça), bem como sendo acompanhado por rubor visível. O rubor é um evento transitório com súbito e rápido início, e dissipação dentro de segundos a minutos, mas também pode durar até 60 minutos. Os fogachos podem variar de leve a grave, em intensidade e com uma frequência de até 50 vezes durante todo o dia e noite, aumento da gravidade e frequência durante o ciclo de sono também tem sido relatado, o que pode atrapalhar o sono e atividades diárias causando estresse severo e ansiedade. O hipotálamo controla a termorregulação e, portanto, se acredita ser o responsável pelo início do fogacho em resposta a um aumento da temperatura central (Fig. 2). 

Perimenopausa é caracterizada pela variabilidade elevada nos sintomas neurológicos, que é coincidente com uma diminuição no metabolismo da glucose no cérebro. a | A variabilidade dos sintomas na pré-menopausa, a perimenopausa e pós-menopausa (linha azul; eixo esquerdo); metabolismo da glucose no cérebro (linha vermelha; eixo da direita). b | Diversidade de sintomas neurológicos durante a perimenopausa. A maioria das mulheres vai experimentar sintomas neurológicos durante a perimenopausa; No entanto, uma pequena proporção (~ 20%) das mulheres transição sem sintomas.

A conceitualização predominante do fogacho é que a compressão da zona termoneutra do hipotálamo leva a episódios de calor em resposta a um ligeiro aumento da temperatura no centro do corpo. No entanto, embora o hipotálamo esteja, sem dúvida, envolvido na resposta termorreguladora, análises de MRI funcional de mulheres durante o período da perimenopausa indica à ativação de insula e córtex cingulado anterior durante os fogachos, que é acoplado a ativação do giro frontal superior e está associado com a transpiração. A ativação do córtex insular está associada com a sensação de fogachos. Estes resultados nos traz uma melhor compreensão dos fogachos da perimenopausa para além das zonas de regulação da temperatura do hipotálamo para incluir uma rede neural expandida que inclui estruturas corticais e subcorticais. Crescentes evidências também indica uma associação do fogacho com o metabolismo alterado da glicose e estudos pré-clínicos de bioenergética usando modelos animais de cérebro feminino durante a perimenopausa indicam que o aumento da temperatura da pele é coincidente com o início da variabilidade reprodutiva e a senescência. Níveis do metabolismo da glicose no cérebro também declinam. 

Além disso, a tolerância à glicose está comprometida na periferia (que é indicativa da resistência periférica à insulina) e aumento da utilização de corpos cetônicos e da alteração do metabolismo de ácidos gordos. Consistentemente com estes resultados pré-clínicos, a análise em seres humanos utilizando 18F-FDG-PET indica um declínio no metabolismo da glicose cerebral no cérebro ocorre durante o final de perimenopausa e continua em pós-menopausa. No estudo SWAN, 104 fogachos ou suores noturnos foram fortemente associados à desregulação no metabolismo da glicose, que foi indicado por um aumento considerável dos níveis da glicemia de jejum e escores de HOMA aumentados.

Regiões do cérebro e suas funções correspondentes fornecer um mapa dos circuitos 
neurais reguladas pelo estrogênio e uma base neurobiológica para o conjunto de sintomas que podem surgir durante a perimenopausa. Nuclear, receptores de estrogênio associada à membrana mitocondrial e estão distribuídos dentro de cada um dos circuitos neurais e pode estar presente em ambos os neurónios e células gliais. Embora a distribuição completa de ER-ER-α e β continua a ser completamente mapeado em seres humanos, em roedores, a localização destes receptores é bem documentada. A desregulação da sinalização de estrogênio, seja através de alterações na concentração de estrogênio ou através de modificações do receptor de estrógeno, vai afetar a ativação do circuito neural e, assim, a função neurológica. Abreviaturas: ER, receptor de estrógeno; GPER, acoplado à proteína G de receptores de estrogênio.

A relação entre os receptores de estrogênio e receptores de insulina no cérebro está bem estabelecida e fornece evidência adicional para a contribuição de declínio nos níveis de estrogênio para desregular o metabolismo. Além disso, a glicose, uma associação entre comprometimento do perfil de adipocinas e ocorrência de ondas de calor no início da transição da perimenopausa tem sido descrito, que também apóia uma ligação entre a desregulação metabólica e fogachos. A diminuição da adiponectina e o aumento dos níveis de leptina foram associados com o risco aumentado de fogachos no início, mas não tarde, nas fases de transição da perimenopausa. Este perfil alterado de adipocinas paralelamente medidas com o IMC de mulheres com risco dependente do estágio de ondas de calor, de tal forma que um IMC elevado foi associado com um risco aumentado de fogachos no início, mas não tarde, nas fases de transição da perimenopausa. O aumento dos níveis séricos de citocinas inflamatórias na perimenopausa quimiotáctica de monócitos proteína 1 (também conhecido como quimiocina CC 2) foram associadas com um risco aumentado de suores noturnos, independentemente do estágio da menopausa. Coletivamente, estes dados indicam uma forte associação entre os fogachos e a homeostase da glicose prejudicada, tanto no cérebro como na periferia, em mulheres no curso da perimenopausa.

A Insônia

Estrogen receptor network.The estrogen receptor network integrates cellular responses and functions in the brain. Estrogen binding and activation of the membrane-bound receptors, mER-α, mER-β and GPER, leads to activation of signalling pathways that regulate expression of early and intermediate response genes. Estrogen binding to the nuclear estrogen receptors, ER-α and ER-β, results in activation of transcriptional pathways that regulate expression of late response genes. Activation and translocation of ER-β to the mitochondria has been implicated in regulating expression of mitochondrial genes. Furthermore, estrogen can modulate transcriptional gene expression, activated by either rapid signalling or transcriptional pathways, via epigenetic regulation. This network of receptors enables the integration of signals across rapid, intermediate and late response pathways to coordinate a broad spectrum of cellular elements, including substrate transporters, metabolic enzymes and catalytic processes, which ultimately results in generation of energy to fuel neurological function. Abbreviations: ER, estrogen receptor; GPER, G-protein coupled estrogen receptor 1; mER, membrane estrogen receptor; mtER, mitochondrial estrogen receptor.

Insônia é um sintoma prevalente da transição da perimenopausa e é freqüentemente associado com fogachos, suores noturnos, depressão e déficit cognitivo (Figura 1b). O hipotálamo é o complexo nodal chave que regula os ciclos de sono-vigília (Fig. 2). Curiosamente, no núcleo supraquiasmático (localizado dentro do hipotálamo e uma determinante chave de ritmos diurnos), a expressão do ER-β segue um ritmo diurno, que é evidente em jovens e de meia idade em roedores, mas não em roedoras velhas. No estudo SWAN, a prevalência de distúrbios do sono variou com a etnia, prevalecendo (40%) em mulheres brancas, a prevalência intermediária (31-38%) em chinesas, mulheres hispânicas e afro-americanas e a menor prevalência em mulheres japonesas (28%). Os dados indicam que no estudo SWAN as maiores dificuldades para dormir são máximos durante o final da perimenopausa e persistem na pós-menopausa, independentemente dos sintomas vasomotores. 

Estudos cerebrais em mulheres durante a perimenopausa que têm distúrbios do sono ainda precisam ser efetuados. Tendo uma maior compreensão dos efeitos da insônia nesta população é particularmente importante porque pode apresentar conseqüências adversas em longo prazo de privação de sono. Vários estudos têm indicado uma associação entre insônia e volume cerebral reduzido em regiões que incluem hipocampo e órbito-frontal e parietal cinza. Além disso, em muitos estudos prospectivos, a má qualidade do sono está associada com uma maior probabilidade de comprometimento cognitivo e, em alguns estudos, aumento do risco de demência com privação de sono que pode também induzir o acúmulo β-amilóide no cérebro.

Conhecimento

Déficits de memória subjetivos e objetivos durante a perimenopausa têm sido bem documentados (Fig. 1). Em 18F-FDG-PET análises, indicadores de hipometabolismo nas regiões cerebrais necessárias para a aprendizagem e função de memória têm sido demonstradas. Durante a 2 período de observação anual, o hipometabolismo era aparente em mulheres submetidas à menopausa no hipocampo, no giro para-hipocampal e no lobo temporal, bem como no córtex pré-frontal medial e o córtex. No giro cingulado posterior, a terapia de substituição de estrógeno impedia o hipometabolismo em cada uma destas regiões do cérebro e função. 

Estrogen-mediated regulation of the bioenergetic system. Estrogen signalling supports and sustains glucose metabolism in the brain by regulating expression of glucose transporters, which results in increased glucose uptake, and by stimulating glucose metabolism, mitochondrial oxidative phosphorylation and ATP generation—collectively referred to as aerobic glycolysis. Glucose (1) is the primary metabolic fuel for the brain. Estrogen regulates the bioenergetic system in brain the through the estrogen receptors, GPER, ER-α and ER-β, and their activation of PI3K and downstream Akt and MAPK–ERK signalling pathways. When the glucose pathway is compromised, for example, during starvation, acetyl-CoA can be generated from ketone bodies via ketogenesis in the liver and transported through the blood to the brain through monocarboxylate transporters (2) or from fatty acid via β-oxidation (3). During the perimenopausal transition, neuronal levels of glucose transporters decline, which is co-incident with the appearance of hypometabolism in the brain. The brain adapts to this decline in glucose availability by increasing reliance on ketone bodies as an alternative fuel to generate acetyl-CoA required for entry to the TCA cycle (4) and ultimately generation of ATP via complexes of the mitochondrial redox carriers (5). Initially, ketone bodies are derived from the periphery by lipid metabolism in the liver. Depletion of peripheral sources of ketone bodies can result in metabolism of brain-derived fatty acids to generate ketone bodies via β-oxidation in glia cells (3). Abbreviations: GP, glucose-6-phosphate; GPER, G protein-coupled estrogen receptor 1; ER-α, estrogen receptor α; ER-β, estrogen receptor β; HK, hexokinase; α-KGDH, α-ketoglutarate dehydrongenase, IGF-1, insulin growth factor-1; IRS, insulin receptor substrate; MCT, monocarboxylate transporter; PDH, pyruvate dehydrogenase; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; SCOT; succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase; SDH, succinate dehydrogenase; TCA, tricarboxylic acid cycle.

A memória era preservada. Em um estudo que avaliou o fluxo sanguíneo cerebral regional, as mulheres em período pós-menopausa que estavam recebendo estrogênio tinham aumentado o fluxo sanguíneo cerebral de repouso em regiões do cérebro que são agora reconhecidas como parte da rede de modo padrão; esse efeito não ocorreu em mulheres que não receberam estrógeno. A rede de modo padrão é um sistema de regiões do cérebro que inclui o córtex pré-frontal medial, o córtex cingulado posterior e córtices parietais laterais. Estas regiões têm um elevado grau de conectividade funcional durante o repouso, o que consome uma quantidade substancial de ATP na sua ativação contínua. 

No entanto, as mulheres em pós-menopausa que não foram tratados com a terapia hormonal de estrógeno apresentaram aumento do fluxo de sangue cerebral para as regiões do cérebro que são necessários para a função motora e a função espacial. Mulheres na perimenopausa que receberam terapia hormonal (estrogênio mais progestina) também tiveram ativação aumentada no hipocampo combinado com ativação parahipocampal diminuída, o que sugere que este tratamento administrado durante a perimenopausa aumenta processos dependentes do estado e melhora da performance da memória e do reconhecimento verbal. As análises da rede de modo padrão em mulheres pós-menopausa em que estavam neurologicamente saudáveis, mas em risco de doença de Alzheimer, indicaram que os níveis de insulina no sangue foram associados com rede diminuída de conectividade e os efeitos metabólicos de proteção da terapia hormonal foram mais evidentes em mulheres com baixa resistência à insulina. 

Considerando-se que a mesma terapia foi ineficaz em mulheres com maior resistência à insulina e na memória de trabalho, em ambos os grupos de mulheres, também paralelo à resposta metabólica à terapia hormonal. O metabolismo da glicose no cérebro é estabelecido como sendo fundamental para a função neurológica e a evidência de hipometabolismo é aparente várias décadas antes do diagnóstico de doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer.

Depressão

Aumento do risco de depressão em mulheres na perimenopausa é apoiado por evidências de vários estudos longitudinais que documentaram probabilidades variando de 1,8-2,9 de aumento do risco em comparação com as mulheres em pré-menopausa. Durante a perimenopausa, ambos os fogachos, insônia e a depressão podem ocorrer no início na transição em mulheres sem história prévia destes sintomas, embora, seja mais provável, que a depressão preceda os fogachos. Os fogachos em mulheres na perimenopausa que tiveram depressão, em pouco tempo de tratamento com 17β-estradiol, os antidepressivos se mostraram eficientes. O aumento do risco de depressão maior foi associado para variantes de ER-α. Por exemplo, em um estudo, mulheres homozigotas para a variante rs9340799 ESR1 G tiveram 1,6 vezes maior risco de vida. 

O metabolismo da glicose em regiões do cérebro que regulam a depressão e a ansiedade é complexo, com diferentes fenótipos metabólicos na ponte (onde os sistemas adrenérgicos, o núcleo da rafe serotoninérgica e lócus coeruleus originam) e córtex frontal (Fig. 2). Comparando-se com as mulheres na pós-menopausa sem depressão, aquelas com depressão têm hipometabolismo na ponte e hipermetabolismo no giro medial e inferior. O giro frontal (de Broca) em mulheres na pós-menopausa com mais de 65 anos sem depressão, o fluxo sanguíneo cerebral regional estava aumentado na ponte esquerda, o que sugere uma ligação ao metabolismo na ponte e uma ausência de sintomas. O tempo da administração da terapia de depressão com estrógeno parece ser fundamental para a eficácia do tratamento para a depressão, como os níveis de depressão não melhoraram em mulheres que receberam 5-10 anos de tratamento com estrógeno após a perimenopausa. Os efeitos em longo prazo da depressão perimenopausal continuam a ser investigados, no entanto, análises epidemiológicas extensas indicam que a depressão é também um fator de risco para a doença de Alzheimer.

Dr. João Santos Caio Jr.

Endocrinologia – Neuroendocrinologista

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio

Endocrinologista – Medicina Interna

CRM 28930

Como saber mais:
1. O estrogênio e sua rede de receptores são fortes candidatos a serem reguladores de sistemas bioenergéticos em circuitos neurais do cérebro e, simultaneamente, serem afetados pela transição da perimenopausa...
http://hormoniocrescimentoadultos.blogspot.com.

2. O estrogênio utiliza um complexo repertório de receptores e vias de sinalização para ativar e regular as respostas moleculares e genômicas necessárias para a função neurológica celular, organísmicas (que se expressa de forma natural e autêntica) e, em última análise, o nível sérico no corpo todo...
http://longevidadefutura.blogspot.com

3. Além disso, bioquímica, genômica e bioinformática indicam uma interação sinérgica de vias de sinalização reguladoras entre estrogênio e insulina existentes no cérebro...
http://imcobesidade.blogspot.com

AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.

Referências Bibliográficas:
Caio Jr, João Santos, Dr.; Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Caio,H. V., Dra. Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Harlow, S. D. et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 19, 387–395, (2012); Greendale, G. A., Ishii, S., Huang, M. H. & Karlamangla, A. S. Predicting the timeline to the final menstrual period: the study of women's health across the nation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1483–1491 (2013); United States Census Bureau. World population by age and sex, (2014); Brinton, R. D., Gore, A. C., Schmidt, P. J. & Morrison, J. H. in Hormones, Brain and Behavior 2nd edn (eds Pfaff, D. W. et al.) 2199–2222 (Elsevier, 2009); Burger, H. G., Dudley, E. C., Robertson, D. M. & Dennerstein, L. Hormonal changes in the menopause transition. Recent Prog. Horm. Res. 57, 257–275 (2002); Paus, T., Keshavan, M. & Giedd, J. N. Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence? Nat. Rev. Neurosci. 9, 947–957 (2008); Petricka, J. J. & Benfey, P. N. Reconstructing regulatory network transitions. Trends Cell Biol. 21, 442–451 (2011); Chen, L., Liu, R., Liu, Z. P., Li, M. & Aihara, K. Detecting early-warning signals for sudden deterioration of complex diseases by dynamical network biomarkers. Sci. Rep. 2, 342(2012); Wilson, R. S., Leurgans, S. E., Boyle, P. A. & Bennett, D. A. Cognitive decline in prodromal Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Arch. Neurol. 68, 351–356 (2011); Ramagopalan, S. V., Dobson, R., Meier, U. C. & Giovannoni, G. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol. 9, 727–739 (2010); Santoro, N. & Sutton-Tyrrell, K. The SWAN song: Study of Women's Health Across the Nation's recurring themes. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 38, 417–423 (2011); Burger, H. et al. Nomenclature and endocrinology of menopause and perimenopause. Expert Rev. Neurother. 7 (11 Suppl.), S35–S43 (2007); Genazzani, A. R. et al. Endocrinology of menopausal transition and its brain implications.CNS Spectr. 10, 449–457 (2005).

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